MALARIA SEREBRAL (KOMPLIKASI) : SUATU PENYAKIT IMUNOLOGIS

Berdasarkan laporan WHO (2000), terdapat lebih dari 2400 juta penduduk atau 40% dari penduduk dunia tinggal di daerah endemis malaria. Sementara, prevalensi penyakit malaria di seluruh dunia diperkirakan antara 300--500 juta klinis setiap tahunnya. Sedangkan angka kematian yang dilaporkan mencapai 1--1,5 juta penduduk per tahun, terutama terjadi pada anak-anak di Afrika, khususnya daerah yang kurang terjangkau oleh pelayanan kesehatan. Di Indonesia, sampai saat ini angka kesakitan penyakit malaria masih cukup tinggi, terutama di daerah luar Jawa dan Bali. Namun, kini di daerah Jawa dan Bali sudah terjadi peningkatan jumlah penderita malaria. Hal ini diakibatkan banyaknya pengungsi yang berasal dari daerah yang dilanda konflik, sehingga juga ikut berperan bagi terjadinya penyebaran malaria dari daerah endemis ke daerah non-endemis.
Dari 300--500 juta kasus klinis malaria di dunia, terdapat sekitar 3 juta kasus malaria berat (malaria komplikasi) dan kasus kematian akibat malaria. Dari kasus tersebut, paling banyak disebabkan oleh Plasmodium falciparum5. Malaria berat atau malaria komplikasi yang disebabkan oleh Plasmodium falciparum ditandai dengan disfungsi berbagai organ. Salah satu jenis malaria komplikasi adalah malaria serebral. Studi terhadap populasi migran di Indonesia menunjukkan bahwa risiko terkena malaria komplikasi setiap tahunnya 1,34 kali pada orang dewasa (>15 tahun) dan 0,25 kali pada anak-anak (<10 tahun). Patogenesis malaria komplikasi meliputi cytoadherent pada mikrovaskular terhadap eritrosit terinfeksi parasit, adherent antara eritrosit normal dengan eritrosit yang mengandung parasit (rosetting), dan pengeluaran sitokin sebagai respons terhadap substansi toksik yang dikeluarkan oleh Plasmodium falciparum yang menyebabkan kerusakan jaringan. Namun, pada keadaan tertentu pengeluaran sitokin sebagai respons terhadap substansi toksik dari Plasmodium falciparum terjadi secara berlebihan sehingga menyebabkan kerusakan jaringan yang sangat berat dan fatal. Dalam makalah ini, penulis akan menguraikan tentang mekanisme imunologis yang berperan bagi terjadinya malaria serebral (malaria komplikasi).

Gambaran Populasi di Daerah Non-endemis Malaria
Sebelumnya telah diuraikan bagaimana tubuh membentuk mekanisme pertahanan terhadap penyakit malaria. Namun, tidak dapat dijelaskan secara rinci bagaimana terbentuknya imunitas populasi yang migrasi dari daerah non-endemis ke daerah endemis. Berdasarkan observasi yang telah dilakukan, ternyata orang dewasa lebih rentan terkena malaria dengan gejala klinis yang berat dibanding anak-anak. Akan tetapi, orang dewasa lebih cepat membangun imunitas antiparasit dibanding anak-anak.

Malaria Serebral di Daerah Endemis

Telah diuraikan sebelumnya bahwa neonatus dan anak-anak lebih tahan terhadap malaria berat. Akan tetapi, risiko terkena malaria berat akan meningkat seiring dengan pertambahan usia dan adanya kontak dengan parasit sebelumnya. Terdapat fenomena yang sangat menarik. Pada anak yang mengalami malaria serebral ternyata telah memiliki kadar antibodi antimalaria yang tinggi. Hal ini mengindikasikan bahwa telah terjadi infeksi malaria sebelumnya. Fenomena ini memunculkan suatu hipotesis bahwa pada anak-anak, saat infeksi pertama malaria mereka tidak memiliki risiko tinggi untuk terkena malaria serebral. Tetapi, pada saat infeksi kedua dan infeksi berulang berikutnya, mereka memiliki risiko tinggi untuk terkena malaria serebral. Ada satu penjelasan yang paling mungkin mengenai hal ini bahwa malaria serebral adalah penyakit imunologis, di mana pada infeksi pertama terbentuk pertahanan imun yang protektif yang nantinya menyebabkan imunopatologi pada reinfeksi berikutnya.

Patogenesis Malaria Serebral dan Peran Sel T Dalam Patologi Malaria
Hipotesis mengatakan bahwa parasit malaria secara langsung menginduksi tingginya kadar TNF-_ sesuai dengan gejala klinis yang ditampilkan pada penyakit malaria serebral. Produk dari eritrosit terinfeksi parasit yang mengalami ruptur akan memacu makrofag untuk memproduksi TNP-_, yang merupakan respons pirogenik terhadap infeksi malaria. Juga meningkatkan ekspresi adhesion molecute pada endotel mikrovaskular otak yang nantinya memudahkan perlekatan eritrosit terinfeksi P. falciparum pada endotel mikrovaskular otak. Terjadilah sequesterasi yang menyebabkan penyumbatan mikrovaskular, suplai darah ke sel otak terhambat, dan mengakibatkan koma.
Eritrosit yang terinfeksi P. vivax tidak berikatan dengan endotel, sehingga merupakan satu alasan mengapa malaria vivax tidak bisa menyebabkan malaria serebral walaupun kadar TNF-_ dalam plasma sangat tinggi. Meskipun demikian, peran TNF-_ dalam patogenesis penyakit malaria lebih bersifat fisiologis dibanding patologis. Jika dicapai kadar optimal dari TNF-_ akan memberikan proteksi, tetapi jika kadarnya terlalu tinggi akan menimbulkan reaksi patologis.
Selain TNF-_, IFN-_ juga ikut berperan. Kadar IFN-_ yang rendah berhubungan dengan resolusi penyakit, tetapi kadar INF-_ yang tinggi juga akan menyebabkan reaksi patologis. Pada percobaan in vitro, produksi IFN-_ oleh sel T sangat tergantung pada IL-12. Kadarnya akan meningkat setelah 5--7 hari setelah terinfeksi.
Infeksi primer malaria pada anak akan menginduksi pengeluaran TNF-_ dan IFN-_ dengan kadar yang rendah dan akan terbentuk sel T yang spesifik terhadap antigen malaria. Pada reinfeksi berikutnya, sel T yang spesifik tadi akan memproduksi IFN-_ yang banyak dan secara sinergik dengan endotoksin malaria akan meningkatkan produksi TNF-_ oleh makrofag. Ini akan menyebabkan peningkatan risiko terkena malaria serebral dan syok sistemik. Hal ini menunjukkan adanya proliferasi yang berlebihan dari sel T dan IFN-_ sebagai respons terhadap antigen malaria selama fase lanjut dari infeksi.

Peran Interleukin 10 dan 12 pada Penderita Malaria Serebral

Laporan penelitian terbaru menunjukkan bahwa rasio dari beberapa sitokin dapat membedakan antara malaria komplikasi dan malaria tanpa komplikasi11,12. Keseimbangan antara sitokin yang dikeluarkan oleh Th1 seperti Tumor Necrosis Factor _ (TNF-_) dan Interferon Gamma (IFN-_) serta sitokin yang dikeluarkan oleh Th2 seperti Interleukin 4 (IL-4) dan Interleukin 10 (IL-10) dapat menentukan berat ringannya malaria falciparum. Sebagai contoh, rasio IL-10 : TNF-_ sangat rendah pada penderita anak-anak dengan hiperparasitemia yang disertai anemia. Hal ini menunjukkan bahwa produksi IL-10 yang tinggi dapat mengurangi anemia dengan mengurangi efek dari TNF-_. Percobaan in vitro menggunakan sel pasien malaria menunjukkan bahwa IL-10 dapat menghambat produksi TNF-_ dan IL-1. Dalam percobaan tersebut, pada penyakit malaria akibat Plasmodium falciparum akan terjadi peningkatan IL-12 dan IL-1014,15. IL-12 dapat meningkatkan clearence parasit sehingga dapat meningkatkan imunitas, akan tetapi IL-12 juga mempunyai efek yang merugikan pada beberapa tipe infeksi malaria. Pada malaria serebral umumnya ditemukan kadar TNF-_ yang sangat tinggi dalam serum penderita. Hal ini terjadi karena adanya sel T spesifik terhadap antigen malaria mengadakan proliferasi berlebihan. Sel T ini biasanya diperankan oleh Th1. Respons Th1 tergantung pada IL-12. Akan tetapi, respons ini bisa dihambat oleh IL-10 yang disekresi oleh Th2. Selain itu, juga antibodi yang sudah terbentuk bisa menghambat aktivasi terhadap sel T dan memblok induksi pengeluaran TNF-_ dari makrofag. Berdasarkan konsep ini, IL-10 dan IL-12 sangat berperan dalam patogenesis penyakit malaria.

Manifestasi Klinis Malaria Serebral dan Manajemen Terapi
Malaria serebral didefinisikan sebagai suatu keadaan gangguan kesadaran atau kejang pada penderita yang terkena malaria. Sedangkan definisi malaria serebral untuk tujuan penelitian adalah suatu koma yang tidak bisa dibangkitkan selama lebih dari 30 menit setelah kejang pada pasien yang positif mengandung bentuk aseksual Plasmodium falciparum pada apusan darah tepi dan penyebab ensefalopati yang lain telah disingkirkan. Manifestasi klinis malaria serebral adalah gangguan kesadaran, kejang, meningisme ringan tanpa kaku leher, papiledema, vertikal nistagmus, palsy saraf ke-7, dan refleks okulovestibular. Manifestasi klinis yang lain adalah jaundice, diikuti dengan gagal ginjal, hipoglikemia, dan anemia.

Manajemen terapi atau penanggulangan malaria serebral meliputi:

1. Penanganan Umum

• Penderita harus dirawat di ruang perawatan intensif (ICU).
• Untuk di daerah endemis, terapi diberikan sesegera mungkin, kadang-kadang sebelum konfirmasi parasitologik.
• Penderita harus ditimbang untuk menghitung dosis obat antimalaria.
• Pemberian cairan infus untuk pemeliharaan cairan dan kebutuhan kalori, jika perlu dipasang kateter CVP, khususnya untuk penderita lanjut usia. Semua intake harus direkam secara hati-hati.
• Pasang kateter urin untuk mengukur pengeluaran urin seperti halnya mengukur pengeluaran yang lain.
• Penderita harus diawasi dari muntah dan pencegahan jatuhnya penderita dari tempat tidur.
• Penderita harus dibolak-balik untuk menghindari decubitus.
• Hindari penggunaan NGT (nasogastric tube) untuk mencegah aspirasi.

2. Terapi Antimalaria

• Obat-obat terpilih:
  Kinin dihidroklorida 10 mg/kg BB i.v. dalam NaCl 0,9% (10 cc/kg BB) diberi dalam 4 jam, diulang setiap 12 jam sampai sadar.
  Hidrokortison 2 X 100 mg/hari i.v.
• Obat-obat pengganti:
  Khlorokuin sulfat 250 mg i.v. perlahan-lahan disusul dengan 250 mg dalam 500 cc NaCl 0,9% dalam 12 jam (2 kali).
  Dexametason 10 mg i.v. (dosis inisial), dilanjutkan dengan 4 mg i.v. tiap 1 jam.

3. Kesimpulan

Malaria serebral terjadi akibat adanya reaksi sistem imun yang sangat responsif (berlebihan) terhadap antigen malaria, sehingga memicu pengeluaran sitokin tertentu secara berlebihan yang menyebabkan kerusakan jaringan. Kalau kita coba menganalisis patogenesis terjadinya malaria serebral yang telah diuraikan di atas, tampaknya obat kortikosteroid maupun obat-obat imunosupresan lainnya memegang peranan penting dalam terapi malaria serebral. Apalagi sampai saat ini telah banyak dilaporkan strain Plasmodium falciparum yang resisten terhadap obat-obatan antimalaria.

4. Sudah saatnya kita mencari alternatif terapi yang lain, seperti pengembangan penelitian mengenai obat-obat imunosupresan sehingga ditemukan obat yang bisa secara spesifik menghambat respons imun yang berlebihan terhadap antigen malaria. Di samping itu, bisa juga dikembangkan terapi dengan menggunakan antibodi monoklonal yang bisa memblok/menghambat aktivitas sitokin yang dikeluarkan (TNF-_, IFN-_, IL-10, dan IL-12).